发现重要保护机制：垂死细胞保护其邻居以维持组织完整性
垂死细胞保护其邻居以维持组织完整性的艺术渲染。由不协调的细胞死亡产生的上皮孔洞以紫色显示。图片来源：© Institut Pasteur / Léo Valon et Romain Levayer
经历细胞死亡的细胞保护它们的邻居以维持组织完整性。
为了实现组织更新，人体组织不断消除数百万个细胞，而不会危及组织的完整性、形态和连接性。维持这种完整性所涉及的机制仍然未知。巴斯德研究所和 CNRS 的科学家最近揭示了一种新工艺，该工艺允许被淘汰的细胞暂时保护其邻居免受细胞死亡，从而保持组织完整性。这种保护机制至关重要，如果被破坏，可能会导致暂时失去连接。科学家们观察到，当该机制被停用时，几个相邻细胞的同时消除会损害组织完整性。这种缺乏完整性可能是导致慢性炎症的原因。研究结果发表在《发育细胞》杂志上2021 年 6 月 2 日。
人类上皮是存在于身体多个部位（如表皮和内部黏膜）的组织。它们由作为物理和化学屏障的连续细胞层组成。这个角色不断受到外部环境和自身更新的考验。组织更新涉及通过细胞分裂形成新细胞和消除死细胞。在涉及大量消除细胞的情况下，调节上皮细胞维持其完整性的能力的机制仍然知之甚少，尽管这种情况在胚胎发生或成体组织的维持过程中经常发生。例如，成人肠道中每天可以消除超过 100 亿个细胞。
巴斯德研究所和 CNRS 的科学家们着手通过使用果蝇（或醋蝇）来确定涉及上皮完整性的机制以及可能影响上皮连通性的条件，果蝇是一种在实验室中研究的具有与人类相似的上皮结构的生物。
研究小组使用蛋白质敏感的荧光标记物揭示，当一个细胞死亡时，EGFR-ERK 通路——一种以参与细胞存活调节而闻名的细胞激活信号通路——在邻近细胞中被暂时激活。科学家们观察到，EGFR-ERK 通路的激活可以保护相邻细胞免于死亡约一小时，从而防止同时消除一组细胞。“我们已经知道这条通路在调节上皮组织中的细胞存活方面起着关键作用，但我们惊讶地发现细胞之间的这种保护动态，”巴斯德研究所细胞死亡和上皮稳态部门负责人 Romain Levayer 评论道。该研究的最后一位作者。
果蝇蛹上皮显示细胞轮廓（灰色）和 EGFR-ERK 通路的报告基因（黄色/紫色渐变）。图片来源：© Institut Pasteur / Romain Levayer et Léo Valon
科学家们的研究还表明，抑制这种保护机制会对上皮组织产生巨大影响：细胞消除变得随机，相邻细胞可以同时被消除，导致连接性反复丧失。在正常情况下，当没有故意抑制 EGFR-ERK 通路时，即使大量细胞被消除，也不会在上皮组织中观察到相邻细胞群的消除。
通过使用一种新的光遗传学工具，可以在时间和空间上控制细胞死亡并绕过保护机制，科学家们证实，当相邻细胞同时被消除时，上皮完整性受到损害。“令人惊讶的是，上皮组织对消除细胞的空间分布高度敏感。虽然它可以承受大量细胞的消除，但如果同时消除三个相邻细胞，上皮完整性就会受到影响。学习。
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科学家们的观察证实，组织需要发展防止邻近细胞群消失的机制。“这些观察结果很重要，因为它们说明了生物组织令人难以置信的自组织能力，这种特性使它们能够承受压力条件。所以不需要指挥者来安排细胞应该在何时何地死亡。一切都基于相邻小区之间的高度本地化通信，”Romain Levayer 补充道。
这个过程似乎在进化过程中得到了保护。瑞士伯尔尼大学Olivier Pertz 领导的研究小组在人类细胞系中独立发现了基于局部 EGFR-ERK 激活的相同保护机制（结果发表在同一期刊上2）。另一项研究的结果表明，这种保护机制在相隔数亿年的物种之间是保守的，表明它是一种相对普遍的机制。
未来的研究将揭示这种细胞死亡协调机制的破坏和上皮组织中连接性的反复丧失是否可能是慢性炎症的根源之一，慢性炎症是导致目前全球主要死亡原因之一的各种疾病的一种现象。
参考：
- Léo Valon、Anđela Davidović、Florence Levillayer、Alexis Villars、Mathilde Chouly、Fabiana Cerqueira-Campos 和 Romain Levayer 于 2021 年 6 月 2 日， Developmental Cell，“上皮封闭的稳健性是由细胞消除驱动的局部 ERK 反馈的新兴特性” 。
DOI: 10.1016/j.devcel.2021.05.006 - Paolo Armando Gagliardi、Maciej Dobrzyński、Marc-Antoine Jacques、Coralie Dessauges、Pascal Ender、Yannick Blum、Robert M. Hughes、Andrew R. Cohen 和 Olivier 的“集体 ERK/Akt 活动波通过驱动细胞凋亡诱导的存活来协调上皮稳态” Pertz，2021 年 6 月 2 日，发育细胞。
DOI: 10.1016/j.devcel.2021.05.007
该研究项目得到了欧洲研究委员会 (ERC)、Marie Skłodowska-Curie 博士后奖学金、医学研究基金会(FRM) 和 Circle Schlumberger 教育和研究基金会(FSER) 的支持，R.Levayer 2019 年获奖者.